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钆基磁共振成像（ MRI ）造影剂（ GBCAs ）都是顺磁性？不！南方医科大学沈折玉教授课题组近期开发的一种大分子钆螯合物是铁磁性 GBCAs 。
铁磁的磁性都很强？不！该铁磁性大分子钆螯合物的磁性很弱（ Ms < 1.0 emu/g ）。
钆螯合物的纵向磁豫率 (r 1 ) 都很小（ ~ 4 mM -1 s -1 , 3.0T ）？不！该铁磁性大分子钆螯合物的 r 1 值大于 50 mM -1 s -1 (3.0 T) 。
MRI 具有无辐射、无损伤、软组织对比度高、成像参数多、图像分辨率高以及可任意方位断层扫描成像等诸多优势。在临床应用中，为了提高某些疾病的 MRI 图像质量，会优先使用造影剂。 T 1 造影剂产生明亮的图像效果， T 2 造影剂产生的图像较周围正常组织更暗。基于磁性氧化铁纳米颗粒（ MIONs ）的 T 2 造影剂由于固有的暗信号、体内降解和清除速率慢、高磁矩引起磁敏感伪影等缺点不利于实际临床应用。 2008 年肝特异性 T 1 造影剂普美显（ Gd-EOB-DTPA ）的上市加速了 T 2 造影剂的退市。目前， T 1 造影剂几乎占据了整个 MRI 造影剂的市场。
南方医科大学沈折玉教授长期聚焦于 MRI 造影剂相关研究，在近期工作基础上（ Nano Today 2022, https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101663; Small 2022, 18, 2202705; Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Lett. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; Small 2019, 15, 1903422; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; ACS Nano 2018, 12, 8129-8137; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; Adv. Mater. 2018, 30, 1704007; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004 ），沈折玉教授课题组开发了一种基于大分子钆螯合物的新型 MRI 造影剂，具体地，通过 Gd 3+ 与大分子（如：聚丙烯酸（ PAA ）和聚天冬氨酸（ PASP ））的羧基和 / 或氨基进行配位反应，成功合成了组分简单的大分子钆螯合物 Gd-PAA 和 Gd-PASP 。 Gd-PAA 和 Gd-PASP 由于其超高的 r 1 值（ > 50 mM -1 s -1 , 3.0 T ）和低 r 2 / r 1 比值（ < 1.6, 3.0 T ）具有优异的 T 1 加权 MRI 成像性能。此外，这些大分子钆螯合物的弱铁磁性（ Ms < 1.0 emu/g ）与已知钆基造影剂（ GBCAs ）的顺磁性完全不同，这导致其横向磁豫率（ r 2 ）很低，有利于 T 1 加权 MRI 成像。更重要的是，这些大分子钆螯合物的生物安全性较高，且合成方法简单，易于放大，具有临床转化潜力。该研究成果 以“ Facile Synthesis of Weakly Ferromagnetic Organogadolinium Macrochelates-based T 1 -Weighted Magnetic Resonance Imaging Contrast Agents ”为题发表于 Advanced Science （影响因子 17.521 ）。
大分子钆螯合物 Gd-PAA 和 Gd-PASP 的结构式如图 1A 、 B 所示，并与商业 GBCA Gadavist 的结构相比较（图 1C ）。根据配位化学， Gd 3+ 与 PAA 的羧基反应生成大分子钆螯合物 Gd-PAA ，或与 PASP 的羧基和氨基螯合生成大分子钆螯合物 Gd-PASP 。 Gd 3+ 很难从 Gd-PAA 或 Gd-PASP 中释放，因为 Gd-PAA 过剩的羧基和 Gd-PASP 过剩的羧基和氨基会很快捕获并配位游离 Gd 3+ ，确保了体内应用的生物安全性。此外， OGMCs 的合成方法简单，易于放大生产（图 1D-G ）。 Gd-PAA 和 Gd-PASP 分别在 20 mL 、 2.0 L 以及 20 L 反应釜中逐步放大合成后仍具有相近的突出的弛豫性能（ r 1 > 50 mM -1 s -1 ， r 2 / r 1 < 1.6, 3.0 T ）。因此，这些弱铁磁性大分子钆螯合物作为 T 1 加权 MRI 造影剂应用具有巨大潜力。
图 1. 大分子钆螯合物的结构及大规模合成场景
将大分子钆螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的 T 1 加权 MRI 图像与商业 Gadavist 、纯水进行比较（图 2A-D ），灰度图像和相应的伪彩图像显示， Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的 MRI 成像效果均明显优于商业 Gadavist 。定量分析结果显示， Gd-PAA12 或 Gd-PASP11 的信噪比（ ΔSNR ）显著高于 Gadavist （ ****P < 0.0001 ，图 2E, F ），进一步证明大分子钆螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 具有较强的 T 1 加权成像性能。图 2G, H 显示，大分子钆螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的磁性均为弱铁磁性（ Ms < 1.0 emu/g ）。
大分子钆螯合物 Gd-PAA12 和 Gd-PASP11 的生物安全性和 T 1 加权 MRI 性能在细胞和小鼠实验中得到了进一步的证实，克服了商业小分子钆螯合物和已报道 GBCAs 存在的肾毒性和脑沉积等问题。
图 2. 大分子钆螯合物的 T 1 加权 MRI 图像和磁性表征结果
综上所述，该研究工作开发了一种基于弱铁磁性大分子钆螯合物的新型 MRI 造影剂，由于超高 r 1 值和低 r 2 / r 1 比值而具有优异的 T 1 加权 MRI 成像性能，而且合成方法简单，易于放大生产，具有良好的应用前景。
南方医科大学硕士研究生卢玉蝶为本文的第一作者，南方医科大学沈折玉教授为本文的通讯作者。这项工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金、浙江省自然科学基金和广州市重点研发计划等项目的资 助。
原文链接
http://doi.org/10.1002/advs.202205109
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