西南大学肖波教授团队 Small：口服纳米载药马达穿越肠道屏障实现结肠癌口服协同治疗_行业动态_化工资讯

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免疫治疗开创了恶性肿瘤治疗的新格局，但是结肠癌免疫抑制微环境严重制约了其治疗效果。口服药物递送是最常见的临床给药途径，然而药物经口服后需克服多重递送屏障。如何实现口服药物高效递送以及克服结肠癌免疫抑制微环境已成为重大挑战。

近期，西南大学蚕桑纺织与生物质科学学院（家蚕基因组生物学国家重点实验室）肖波教授团队在口服纳米马达穿越黏液和肿瘤组织，靶向协同治疗结肠癌方面取得了重要进展。本项目构建了丝素蛋白和硫酸软骨素修饰的载药介孔二氧化锰，探索了其在超声和过氧化氢双重驱动下的黏液穿越和肿瘤渗透性能，进一步介导化学动力学、超声动力学，并联合免疫阻断剂改善肿瘤免疫抑制微环境，协同抑制了原位结肠癌和转移瘤。相关成果以题为 “ Oral Nanomotor-Enabled Mucus Traverse and Tumor Penetration for Targeted Chemo-Sono-Immunotherapy against colon Cancer ” 发表在 Small （ IF ： 15.1 ）。西南大学蚕桑纺织与生物质科学学院（家蚕基因组生物学国家重点实验室）硕士研究生曹银贵为论文第一作者，段炼副教授在该项研究进行过程中提供了大力帮助和有益讨论，为论文共同通讯作者。此研究得到了国家级青年人才计划、国家自然科学基金面上项目和中央高校基本业务费优青团队项目等基金的支持。

本文要点：壳聚糖和海藻酸钠水凝胶包裹纳米载药马达（ CS-ID@NMs ）。经口服后，水凝胶于结肠部位崩解并释放纳米马达。该纳米马达在超声和结肠癌微环境 ROS 的双重驱动下，成功穿越黏液并渗透到肿瘤组织深部。不仅如此，超声还可帮助纳米马达实现溶酶体逃逸，并在肿瘤细胞胞内微环境刺激下特异性释放线粒体靶向声敏剂。所释放的二价锰通过芬顿反应产生大量羟基自由基，催化过氧化氢产生氧气克服肿瘤乏氧，提高超声动力学效率，促进肿瘤脂质过氧化，加速肿瘤细胞铁死亡，促使释放肿瘤抗原，联合 Anti-PD-L1 ，逆转免疫抑制微环境，从而有效抑制了原位结肠癌和转移结肠癌。

要点一：口服纳米马达的构建及理化性质表征

图 1. （ a ） MnOx 和（ b ） CS-ID@NMs 的合成示意图。 (c) MnOx 和 CS-ID@NMs 的 SEM 和 TEM 图片 ( 比例尺 = 100 nm) 。 (d) MnOx 的孔径分布。 (e) MnOx 的 XPS Mn 2p 图谱。 (f) MnOx 的 Mn 2p3/2 峰的 Mn(II), Mn(III) 和 Mn(IV) 分峰。 (g) MnOx 和 CS-ID@NMs 的 XPS 全谱。

要点二：口服纳米马达的黏液穿越和肿瘤组织渗透性能

图 2. CS-Cou@NMs 在黏液水凝胶中的 (a) 运动轨迹 , (b) 运动速度和 (c) 均方位移。 (d) CS-Cou@NMs 三次超声辐射的扩散系数。 CS-Cou@NMs 在黏液中的 (e) 3D 荧光图片和 (f) 黏液渗透深度定量。 (g) 超声促进 CS-Cou@NMs 在 3D 肿瘤球渗透 ( 比例尺： 100 μ m) 。 (h) 口服水凝胶包裹 CS-ID@NMs 的离体成像 (12, 24, 48 和 72 h) 。经口服 CS-Cou@NMs 后，健康小鼠和荷瘤小鼠结肠组织的 (i) 冷冻切片及其 (j) 相关荧光定量。 (k) CS-ID@NMs 的黏液穿越和肿瘤渗透示意图。

要点三：口服纳米马达联合 Anti-PD-L1 治疗原位结肠癌

图 3. (a) 原位结肠癌的构建和治疗流程示意图。 (b) 小鼠体重变化。 (c) 小鼠肿瘤总数。 (d) 小鼠肿瘤粒径分布。 (e) 结肠肿瘤组织的 H&E, TUNEL 和 Ki67 染色 ( 比例尺： 100 μ m) 。

要点四：口服纳米马达联合 Anti-PD-L1 抑制远端瘤

图 4. （ a ）原位瘤和远端瘤的构建和治疗示意图。 (b) 不同处理组的远端瘤生长曲线。 (c) 肿瘤组织的 H&E 染色 , TUNEL 染色 , Ki67 染色 , CD4 ⁺ T 细胞染色 , CD8 ⁺ T 细胞染色和 Foxp3 ⁺ 细胞染色。

原文链接

Cao Y, Liu S, Ma Y, Ma L, Zu M, Sun J, Dai F, Duan L, Xiao B. Oral Nanomotor-Enabled Mucus Traverse and Tumor Penetration for Targeted Chemo-Sono-Immunotherapy against colon Cancer. Small. 2022 Sep 18:e2203466.

https://doi.org/10.1002/smll.202203466

作者简介

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肖波教授，博士生导师，生物技术系主任，入选国家级青年人才计划、 “ 全球顶尖前 10 万科学家 ” 和 “ 全球前 2% 顶尖科学家 ” 等。先后主持国家级青年人才项目、国家自然科学基金（ 3 项）、重庆市杰出青年科学基金和美国心脏协会（ American Heart Association ）博士后研究基金等。近年来，以唯一或最后通讯作者身份在 Gastroenterology 、 ACS nano 、 Advanced Drug Delivery Reviews 、 Biomaterials 、 Small 、 Acta Pharmaceutica Sinica B 、 Molecular Therapy 、 Journal of Controlled Release 、 ACS Applied Materials & Interfaces 和 Theranostics 等国际学术期刊上发表学术论文 50 余篇。研究成果被美国科学促进会（ AAAS ）旗下的 Eurekalert.org 、 ScienceDaily （每日科学）、美国纳米材料与纳米技术网 Nanowerk 和美国 Technology.org 等国际科技媒体报道。曾多次应邀为 Nature Biomedical Engineering, Gastroenterology, Nature Communications, Science Advances, PNAS, Nano Today, ACS nano, Advanced Science, Biomaterials, Journal of Controlled Release 和 Small 等杂志审稿。